THOMAPYRIN INTENSIV Tabletten

Hinweise an den Patienten:
- In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem entzündungshemmenden Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika. Wenn während der Anwendung Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/ antibiotische Therapie vorliegt.
- Bei älteren Menschen kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, insbesondere Blutungen und Perforationen im Gastrointestinaltrakt, die lebensbedrohlich sein können. Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten darauf hingewiesen werden, über jedes ungewöhnliche Symptom im Magen-Darm-Bereich (v.a. gastrointestinale Blutungen) ihren Arzt zu informieren, insbesondere zu Beginn einer Therapie.
- Eine übermäßige Aufnahme von Coffein (z. B. in Kaffee, Tee, Nahrungsmitteln und anderen Arzneimitteln und Getränken) sollte während der Einnahme vermieden werden.
- Es wurden keine Studien, die die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen untersuchen, durchgeführt.
Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung unerwünschte Wirkungen, wie Schläfrigkeit und Sehstörungen auftreten können und dass Symptome wie Schwindel und Gleichgewichtsstörungen in klinischen Studien berichtet wurden. Daher ist beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Wenn Patienten solche Symptome beobachten, sollten sie die o.g. Tätigkeiten vermeiden.

Therapieabbruch:
Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion nach Einnahme muss die Therapie abgebrochen werden.
Beim Auftreten von gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera soll die Behandlung mit Acetylsalicylsäure abgebrochen werden. Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration und Perforation erhöht sich mit ansteigender Dosis der NSAR für Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere in Verbindung mit den Komplikationen Blutung oder Perforation und für ältere Patienten. Diese Patientengruppen sollten einleitend mit der niedrigsten möglichen Dosis behandelt werden. Eine Behandlung mit NSAR in Kombination mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonen-Pumpen-Hemmer) sollte in diesen Fällen in Erwägung gezogen werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöhen.

Beeinflussung von Laborparametern:
- Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxidase-Peroxidase beeinflussen.

Kombinationen mit anderen Arzneimitteln:
- Bei der gleichzeitigen Anwendung von Levothyroxin und Salicylaten sollte der Gesamtschilddrüsenhormonspiegel beobachtet werden
- Die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure und anderen NSAR einschließlich COX-2-selektiven Inhibitoren sollte vermieden werden.
- Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. Nicorandil, orale Kortikoide, Antikoagulanzien wie z.B. Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer wie z.B. Acetylsalicylsäure in geringen Dosen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
- Bei gleichzeitiger Behandlung mit Flucloxacillin und Paracetamol ist besondere Vorsicht aufgrund des erhöhten Risikos einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA) geboten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Auslösern von Glutathionmangel (z. B. chronischen Alkoholmissbrauch) sowie bei Patienten, die eine maximale Tagesdosis an Paracetamol anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Messung von 5-Oxoprolin im Urin wird empfohlen.

Sonstige Hinweise:
-Das Arzneimittel kann die Anzeichen einer Infektion überdecken. Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Erkrankung vorgetäuscht werden.
- Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspotenzial von Analgetika wie Acetylsalicylsäure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenständiges Missbrauchpotenzial von Coffein in Kombination mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol nicht belegt.
- Die Langzeitanwendung der fixen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Substanzen, vorbestehender Nierenschädigung, genetischer Disposition oder Syndromen, die zu einer Nierenschädigung disponieren, zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko für eine Analgetika-Nephropathie führen.
- Wird die empfohlene Dosis überschritten, können Leberschäden die Folge sein. Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass gleichzeitig angewendete Arzneimittel kein Paracetamol enthalten. Die hoch dosierte, nicht bestimmungsgemäße Langzeitanwendung von Schmerzmitteln kann bei vorbestehender Nierenschädigung das Risiko der Progression der Erkrankung erhöhen.
- Acetylsalicylsäure vermindert die Harnsäureausscheidung. Bei vorbelasteten Patienten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen.
- Während der Behandlung mit allen NSAR sind schwerwiegende gastrointestinale Blutungen, Geschwüre oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit oder ohne Warnsignale oder früheren schwerwiegenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, berichtet worden.

Zur Behandlung von akuten Kopfschmerzen (z. B. Spannungskopfschmerzen) und Migräneanfällen (mit und ohne Aura) bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Hinweise zu den Anwendungsgebieten
- Schmerzmittel sollen längere Zeit oder in höheren Dosen nicht ohne Befragen des Arztes angewendet werden.
- Wenn Schmerzen und/ oder Kopfschmerzen länger als 3 bis 4 Tage anhalten oder sich verschlimmern oder wenn neue Symptome oder Rötungen oder Schwellungen auftreten, sollte der Patient angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, da dies Zeichen einer schweren Erkrankung sein können.

Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei:
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure, Salicylate, Paracetamol, Coffein oder einen der sonstigen Bestandteile
- wenn in der Vergangenheit auf die Anwendung von Salicylaten oder anderen NSARs mit Anzeichen von Asthmaanfällen, oder in anderer Weise allergisch reagiert wurde (wie Nasenpolypen, Angioödem, Urtikaria)
- Magen- und Darm-Ulcera
- bei Magen- und Darm-Ulcera
- bei krankhaft erhöhter Blutungsneigung (z. B. Hämophilie)
- bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Varizellen oder Grippe-ähnlichen Erkrankungen, da das Risiko besteht, ein Reye-Syndrom zu entwickeln
- bei Kindern unter 12 Jahren
- bei Leber- und Nierenversagen
- bei schwerer, unkontrollierter Herzinsuffizienz
- bei gleichzeitiger Behandlung mit 15 mg oder mehr Methotrexat pro Woche

Das Arzneimittel darf nur nach Rücksprache mit dem Arzt verwendet werden bei:
- gleichzeitiger Therapie mit oralen Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern, systemisch wirkendem Heparin, Thrombolytika
- Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen
- Überempfindlichkeit gegen allergene Stoffe
- chronischen und wiederkehrenden Magen- oder Darmbeschwerden
- Nierenfunktionsstörungen oder vorgeschädigter Niere
- Leberfunktionsstörungen
- Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel
- Gilbert-Syndrom (M. Meulengracht)
- vor chirurgischen Eingriffen
- Magen-Darm-Beschwerden, Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen
- Hyperthyreose
- niedrigem Gluthation-Spiegel
- Angststörungen (Risiko der Verschlimmerung)
- Arrhythmien (Risiko einer Tachykardie oder verstärktes Auftreten von Extrasystolen)
- bei Patienten mit vorbestehender Mastozytose, bei denen die Anwendung von Acetylsalicylsäure schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann (einschließlich Kreislaufschock mit Hautrötung und Hitzegefühl, Blutdruckabfall, Tachykardie und Erbrechen)


Schwangerschaft
- Bisher liegen keine oder nur sehr gegrenzte Erfahrungen mit der Anwendung des Kombinationsarzneimittels bei Schwangeren vor, sondern nur Daten über die Anwendung der einzelnen Wirkstoffe (s. unten).
- Während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft darf das Kombinationsarzneimittel nur gegeben werden, wenn dies eindeutig notwendig ist. Während des dritten Trimesters ist die Gabe des Kombinationsarzneimittels kontraindiziert.

Acetylsalicylsäure
- Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung ungünstig beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien geben Anlass zu Bedenken bezüglich eines erhöhten Risikos für Fehlgeburten und Missbildungen nach der Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in der frühen Phase der Schwangerschaft.
- Es wird angenommen, dass das Risiko mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer ansteigt. Die verfügbaren epidemiologischen Daten für Acetylsalicylsäure deuten auf ein erhöhtes Risiko für Gastroschisis hin. In tierexperimentellen Untersuchungen wurden reproduktionstoxische Effekte beobachtet.
- Während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft darf das Kombinationsarzneimittel wegen des Acetylsalicylsäure-Anteils nicht gegeben werden, außer dies ist eindeutig notwendig. Wenn Acetylsalicylsäure von einer Frau, die versucht, schwanger zu werden, angewendet wird oder wenn Acetylsalicylsäure während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Dauer der Anwendung so kurz wie möglich gehalten werden.
- Während des dritten Trimesters der Schwangerschaft können alle Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe
-- den Fetus folgenden Risiken aussetzen: kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie); Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnie fortschreiten kann
-- die Mutter und das Kind am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen: mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann; Hemmung von Uteruskontraktionen mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges
- Folglich ist Acetylsalicylsäure während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert.

Paracetamol:
- Eine große Datenmenge zu Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildungen verursachende noch auf fetale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf.
- Falls klinisch erforderlich, kann Paracetamol während der Schwangerschaft angewendet werden. Es sollte jedoch mit der geringsten wirksamen Dosis für den kürzest möglichen Zeitraum und mit der geringstmöglichen Häufigkeit angewendet werden.

Coffein:
- Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch bei Kaffeegenuss kein erhöhtes Risiko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf und Entwicklung des Kindes beobachtet worden.
- Tierexperimentelle Studien haben für sehr hohe Dosen an Coffein eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Stillzeit
- Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über.
- Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paracetamol und Acetylsalicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden.
- Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte abgestillt werden.

Fertilität
- Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxygenase/-Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

In placebokontrollierten Studien mit 1.143 Patienten, die eine fixe Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein erhielten, wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:
Häufige unerwünschte Wirkungen (>= 1% und < 10%)
- Nervosität
- Schwindel
- Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (>= 0,1% und < 1%)
- Erbrechen
- Palpitationen

Seltene unerwünschte Wirkungen (>= 0,01% und < 0,1%)
- Agitation
- Tremor
- Vertigo
- Tachykardie
- Durchfall, Ösophagitis
- Hyperhidrose
- Erschöpfung

Weitere Nebenwirkungen bzw. häufiger als oben angegeben auftretende Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe werden im Folgenden benannt.
1. Acetylsalicylsäure:
Die Aufzählung der folgenden unerwünschten Wirkungen umfasst alle bekannt gewordenen Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Acetylsalicylsäure, auch solche unter hochdosierter Langzeittherapie bei Rheumapatienten. Magen-Darm-Beschwerden sind wahrscheinlicher, wenn höhere Dosen genommen werden.
Häufige unerwünschte Wirkungen (>= 1% und < 10%)
- Bauchschmerzen, gastrointestinale Beschwerden wie Magenschmerzen, Mikroblutungen, Sodbrennen, Übelkeit und Erbrechen

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (>= 0,1% und < 1%)
- Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen)
- Durchfall

Seltene unerwünschte Wirkungen (>= 0,01% und < 0,1%)
- Selten bis sehr selten sind schwerwiegende Blutungen, wie z. B. intrazerebrale Blutungen, besonders bei Patienten mit nicht eingestelltem Bluthochdruck und/oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien berichtet worden, die in Einzelfällen möglicherweise lebensbedrohlich sein können
- Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dyspnoe, Hypotension, anaphylaktischer Schock, angioneurotisches Ödem
- Magen-Darmblutungen, die sehr selten zu einer Eisenmangelanämie führen können
- Magen-Darmgeschwüre, unter Umständen mit Blutung und Perforation und möglich bei jeglicher Dosierung von Acetylsalicylsäure und in Patienten mit oder ohne Warnsymptome oder Vorgeschichte von schwerwiegenden gastrointestinalen Ereignissen, insbesondere bei älteren Patienten
- schwere Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme).

Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 0,1%)
- Hypoglykämie
- gastrointestinale Perforation
- Transaminasenerhöhung, Leberfunktionsstörungen
- Nierenfunktionsstörungen

Unerwünschte Wirkungen ohne Angabe der Häufigkeit
- Blutungen, wie z. B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder Hautblutungen, mit einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit. Diese Wirkung kann über 4 bis 8 Tage nach der Einnahme anhalten.
- Thrombozytopenie, hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel, Panzytopenie, Bizytopenie, aplastische Anämie, Knochenmarkinsuffizienz, Agranulozytose, Neutropenie, Leukopenie
- Kopfschmerzen, Schwindel, gestörtes Hörvermögen, Ohrensausen (Tinnitus) und mentale Verwirrung können Anzeichen einer Überdosierung sein; intrakranielle Blutungen mit möglicherweise tödlichem Ausgang, vor allem bei älteren Patienten.
- Sehstörungen
- nicht kardiogenes Lungenödem bei chronischer Anwendung und in Zusammenhang mit einer durch Acetylsalicylsäure ausgelösten Überempfindlichkeitsreaktion
- erosive Gastritis, Oberbauchbeschwerden.
- Leberschädigung, hauptsächlich hepatozellulär, chronische Hepatitis
- Fixes Arzneimittelexanthem

2. Paracetamol:
Seltene unerwünschte Wirkungen (>= 0,01% und < 0,1%)
- Transaminasenerhöhung

Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 0,1%)
- Blutbildveränderungen einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie, Agranulozytose
- Überempfindlichkeitsreaktionen von einfacher Hautrötung bis hin zu Urtikaria und anaphylaktischem Schock
- Bronchospasmus bei Patienten, die allergisch auf NSARs reagieren
- Fälle von schweren Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), akutes generalisierendes pustulöses Exanthem, fixes Arzneimittelexanthem

Unerwünschte Wirkungen ohne Angabe der Häufigkeit
- Hämolytische Anämie insbesondere bei Patienten mit vorliegendem Glucose-6-Phosphat-dehydrogenase Mangel
- zytolytische Hepatitis, die zu einem akuten Leberversagen führen kann
- Hautausschlag
- Pyroglutaminsäureazidose bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Erschöpfung des Glutathion-Spiegels

3. Coffein:
Unerwünschte Wirkungen ohne Angabe der Häufigkeit
- Schlaflosigkeit, Unruhe